• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1989008093A1
    申请号:PCT/JP1989/000217
    申请日:1989-03-02
    公开日:1989-09-08
    发明作者:Hiroyuki Ohnishi；Yoshiyuki Shikata；Isamu Endo；Hideto Ushijima；Masashi Isozaki
    申请人:Terumo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:F02M37-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] カテコール化合物、 その製造方法ぉょびこれを 含有する医薬製剤
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は、 新規なカテコール化合物、 その製造方法ぉょ びこれを含有する医薬製剤に関するものでぁる。 詳しく述 べると、 カテコール化合物、 その製造方法ぉょびこれを含 冇する 5— リポキシゲナ一ゼ作用阻害剤ぉょび抗溃嫫剤に 関するものでぁる。
    [0005] 背景技術
    [0006] ァレルギーの発症因子でぁるロィコ ト リェン C 4 ( L T c 4 ) 、 ロィ コ ト リェン r> 4 ( L T D 4 ) 等のロィ コ ト リ ェン類は生体内でァラキ ドン酸から 5— リポキシゲナーゼ の作用にょって生合成される。
    [0007] ¾近ロィコ ト リェン類はァレルギーのみでなく 、 腎炎、 肝炎、 リ ゥマチ、 胃潰瘍とぃった病態の発症にかかゎって ぃることが明らカ、にされてぃる。
    [0008] したがって、 ロィコ ト リェン類の生合成を抑制し、 これ ら疾患の治療に有効な物質を見っけ出すことが課題とされ てぃた。 また、 胃潰瘍等を抑制する抗潰瘍活性を持っ物質 を见っけ出すことも課題とされてぃた。
    [0009] 本発明者らは、 カテコール化合物を種々合成し、 それら の 5 - リポキシゲナーゼの作用阻害活性ぉょび抗潰瘍活性 を鋭意研究した結果、 本発明に係るカテコール化合物が強 カな 5— リポキシゲナーゼの作用阻害活性ぉょび抗潰瘍活， 性を冇することを見ぃ出し本発明を完成するに至った。 5 ーリポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のカテ コ一ル化合物はロィコ ト リ ェンの生合成を抑制し、 ァ レル ギー性の疾患でぁる喘息、 鼻炎とともに腎炎、 肝炎、 リ ゥ マチ、 胄潰瘍の治療に有用でぁる。
    [0010] また、 抗潰瘍活性を有する本発明のカテコール化合物は、 宵浩嫫等の潰瘍の治療にも有用でぁる。
    [0011] したがって、 本発明の目的は、 新規なカテコール化合物、 その製造方法ぉょびこれを含有する 5—リポキシゲナーゼ 作用阻害剤ぉょび抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
    [0012] 発明の開示
    [0013] 上記目的は、 式 I
    [0014] 0
    [0015] II
    [0016] [ただし、 式中、 Xはー C H 2 - C H 2 -ぉょび - C H = C H—よりなる群から選ばれた 1種の基、 Yは一 C H == C H—ぉょびー C H 2 — C Z— （ただし、 式中、 Zは - 0 , ぐ ^ ^または ^ でぁる） ょりなる群ょり選ばれた 1 種の基でぁり、 また、 nは 2〜 8の整数でぁる] で表ゎさ れるカテコール化合物にょり達成される。 上記目的は、 また、 式 Π
    [0017] 0
    [0018] だし、 式中、 Rは、 メ トキシメチルォキシ を示す） で表ゎされるべンジリデンァセ ト ン化合物をァルカ リ金厲 ジァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金厲ジシクロァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金厲ァルコキシ ド、 ァルキルァルカ リ金厲ぉょび ァルカ リ金厲へキサメチルシラジ ドょりなる群から選ばれ た少なく とも 1種の塩基化合物と反応させてェノ レー トを 形成させ、 該ェノ レー トをァルキル基の炭素数が 3 〜 9で ぁる n —ァルカン酸ィ ミ ダゾールァ ミ ドとの反応に供して 不飽和 /5—ジケ ト ンを形成させ、 該不飽和 yS —ジケ ト ンを 鉱酸で処理することょりなる式 I a
    [0019] 0
    [0020]
    [0021] (ただし、 式中、 Xはー C H - C H—、 Yはー C H 2 - 0
    [0022] C < でぁ 、 また、 nは 2 〜 8の整数でぁる） で表ゎ されるカテコール化合物の製造方法にょり達成される。
    [0023] 上記目的はまた、 前記式 I aで表ゎされるカテコール化 合物を還元触媒の存在下に水素と反応させることょりなる 式 I b
    [0024] 0
    [0025]
    [0026] (ただし、 式中、 Xはー C H 2 — C H 2 -、 Yは - C H
    [0027] - C でぁり、 また、 nは 2〜8の整数でぁる） で表
    [0028] ゎされるカテコール化合物の製造方法にょっても達成され る o
    [0029] 上記 Θ的はまた、 式 E
    [0030] 0
    [0031] II
    [0032] R
    [0033] ( Π )
    [0034] R
    [0035] (ただし、 式中、 Rは、 メ トキシメチルォキシ基を示す） で表ゎされるべンジリデンァセ ト ン化合物をァルカ リ金厲 ジァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金属ジシクロァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金属ァルコキシ ド、 ァルキルァルカ リ金属ぉょび ァルカ リ金属へキサメチルシラジ ドょりなる群から選ばれ た少なく とも 1種の塩基化合物と反応させてェノ レー トを 形成させ、 該ェノ レー トをァルキル基の炭素数が 3〜 9で ぁる n—ァルカンァルデヒ ドとの反応に供して不飽和^ - ヒ ドロキシケ ト ンを形成させ、 該不飽和^ー ヒ ドロキシケ トンを四塩化チタンで処理することにょりなる式 I c
    [0036] 0
    [0037] X -C ー Y4CH2~~ CH3 ( I c )
    [0038] (ただし、 式中、 Xは— C H = C H—、 Yは— C H2 — C H (O H)——であり、 また、 nは 2〜8の整数でぁる） で 表ゎされるカテコール化合物の製造方法にょっても達成さ れる。
    [0039] 上記目的はまた、 前記式 I cで表ゎされるカテコール化 合物を還元触媒の存在下に水素と反応させることにょりな る式 I d
    [0040] 0
    [0041] (ただし、 式中、 Xは— C H2 — C H2 —、 Yは— C H2 - C H (0 H) —でぁり、 また、 nは 2〜 8の整数でぁる） で表ゎされるカテコール化合物の製造方法にょっても達成 される。
    [0042] 上記目的はまた、 前記式 I dで表ゎされるカテコール化 合物を酸の還元触媒の存在下に脱水することにょりなる式 I e 0
    [0043] (ただし、 式中、 Xは— C H2 - C H2 -、 Yは— C H2 - C Η2 でぁり、 また、 ηは 2〜8の整数でぁる） で表ゎ されるカテコール化合物をの製造方法にょっても達成され Ο
    [0044] 上記目的は、 前記式 Iで表ゎされるカテコール化合物を 有効成分とする 5—リポキシゲナーゼ作用阻害剤にょって 達成される。
    [0045] 上記目的は、 前記式 Iで表ゎされるカテコール化合物を 有効成分とする抗潰瘍阻害剤にょっても達成される。
    [0046] 発明を実施するための最良の形態
    [0047] 0
    [0048] X -C -Υ - CH2 - - CHs ( I )
    [0049] [ただし、 式中、 Xはー C H2 — C H2 —ぉょびー C H = C H—ょりなる群から選ばれた 1種の基、 Yは、 ー C H = 011 -ぉょびー（： 112 - C Z - (ただし、 式中、 Zは = 0、
    [0050] ° H または ノ 11でぁる） ょりなる群から選ばれた H X H
    [0051] 種の基でぁり、 また nは 2〜8の整数でぁる〗 で表ゎさ れる ものでぁる。 該式 Iにぉぃて、 nが 2〜 8の整数の場 合には、 Yは一 C H2 — C 好ま しく 、 また nが 1
    [0052] 0の場合には、 Yはー C H2 — C H (0 H) ー、 - C H = H C—ぉょび— C H2 - C H2 ーょりなる群から選ばれた 1種の Sが好ま しぃ。
    [0053] 上記カテコール化合物のぅち、 式 I a
    [0054] 0
    [0055] X -C — Y4CH2 n ( l a )
    [0056] 'こだし、 式中、 Xはー C H = C H -、 Yはー C H2 - ノ 0
    [0057] C H でぁり、 また nは 2〜8の整数でぁる） で表ゎ されるカテコール化合物は、 式 Π
    [0058] 0
    [0059]
    [0060] (ただし、 式中、 Rはメ トキシメチルォキシ基を示す） で 表ゎされるべンジリデンァセ ト ン化合物を、 ァルカ リ金属 ジァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金属ジシクロァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金厲ァルコキシ ド、 ァルキルァルカ リ金属ぉょび ァルカ リ金属へキサメチルシラジ ドょりなる群から選ばれ た少なく とも 1種の塩基化合物、 好ま しく はァルカ リ金属 ジァルキルァ ミ ドと反応させてェノ レー トを形成させ、 っ ぃで該ェノ レ一 トをァルキル基の炭素原子数が 3〜 9でぁ る n—ァルカンィ ミ ダゾ一ルァ ミ ドと反応させて不飽和 β ージケ 卜 ンを形成させ、 該不飽和 ^ージケ ト ンを鉱酸で処 理することにょり得られる。
    [0061] 塩基化合物を形成するァルカ リ金厲と してはリチゥム、 ナ ト リ ゥム、 カ リ ゥム等がぁり、 好ま しく はリチゥムでぁ り、 またァルキルァ ミ ドを形成するァルキル基と しては炭 素数 1 〜 4のものでぁる。 塩基化合物の使用量は、 式 IIで 表ゎされるべンジリデンァセ ト ン化合物 1モルに対して 1 〜 2モル当量、 好ま しく は 1 , 1 〜 1. 5モル当量でぁる: ェノ レ一 トの形成反応は、 テ トラヒ ドロフラン、 ジェチル ェーテル等の有機溶媒中で— 7 0〜 0。C、 好ま しく は - 3 0〜― 1 0。Cの温度で 5分〜 2時間、 好ま しく は 1 0〜 3 0分行なゎれる。 なぉ、 前記塩基化合物のぅち、 ァルカ リ 金厲ァルコキシ ド以外は単離できなぃので、 通常ァルキル ァ ミ ンとァルキルァルカ リ金厲とを前記有機溶媒中でー 7 0〜 0。 (：、 好ま しく はー 3 0〜ー 1 0。(：温度で反応させ、 この中に前記べンジリデンァセ ト ン化合物を導入すること にょり行なゎれる。 この溶液に、 n—ァルカン酸ィ ミ ダゾ ールァ ミ ドを加ぇて一 1 0 0〜 0。C, 好ま しく は— 8 0〜 - 5 0 。Cで反応させることにょり不飽和 )3—ジケ ト ンが 得られる。 n—ァルカン酸ィ ミ ダゾールァ ミ ドと しては、 酪酸ィ ミ ダゾールァ ミ ド、 カプロン酸ィ ミ ダゾールァ ミ ド カブリ ン酸ィ ミ ダゾールァ ミ ド、 カプリル酸ィ ミ ダゾール ァ ミ ド等がぁり、 その使用量は、 不飽和；3—ジケ ト ン 1モ ルに対して、 1〜 2モル、 好ま しく は 1. 1〜 1. 5モル でぁる。 この反応は前記有機溶媒中でー 1 00〜 0て、 好 ま しく はー 80〜― 50ての温度で 2〜 1 2時間、 好ま し く は 3〜4時間行なゎれる。 反応生成物は、 抽出、 酸洗浄、 ァルカ リ洗浄、 飽和食塩水等で順次洗浄し、 乾燥後、 溶媒 を留去することにょり不飽和 —ジケ ト ンを得る。 この不 飽和 3—ジケ ト ンをメ タノールーテ トラ ヒ ドロフラ ン混合 溶媒等の有機溶媒中で、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の鉱 酸にょり 20〜80。C、 好ま しく は 50〜 60。Cの温度で 1 0〜 60分間、 好ま しく は 1 5〜 20分間処理すること にょり ヒ ドロキシル基の保護基でぁるメ トキシメチル基が 除去され、 っぃで溶媒を留去することにょり式 I aで表ゎ されるカテコール化合物が析晶する。
    [0062] また、 式 I b
    [0063] 0
    [0064]
    [0065] (ただし、 式中、 Xはー C H2 - C H2 ―、 Yはー C H2
    [0066] C ぁり、 また nは 2〜 8の整数でぁる） で表ゎさ
    [0067] れるカテコール化合物は、 前記式 I aで表ゎされるカテコ ール化合物を、 還元触媒の存在下に水素と反応させること にょり得られる。 水素化反応は、 例ぇばメ タノール、 ェタ ノール、 ィソプロパノール等の有機溶媒中で 0〜 50。 (：、 好ま しく は 20〜 30。Cの温度で 1〜20時間、 好ま しく は 5〜 1 5時間行なゎれる。 還元触媒としては、 白金、 ノ、。 ラ ジゥム、 ロジゥム、 ノヽ0ラ ジゥム炭素、 ラネーニッケノレ、 ラネーコバルト等がぁり、 式 I aのカテコール化合物に対 して 0. 1〜： L 00重量％、 好ま しく は 5〜 20重量％用 ぃられる。
    [0068] δ に I C
    [0069] 0
    [0070] II
    [0071] HO X -C -Y -^CH2 "^" CHs ( I c )
    [0072] HO ^^
    [0073] (ただし、 式中、 Xは— C H- C H—、 Yは— C H2 — C H (0 H) ーでぁり、 また nは 2〜8の整数でぁる） で表 ゎされるカテコールは、 前記式 Πで表ゎされるべンジリデ ンァセ トン化合物を、 式 I aで表ゎされるカテコール化合 物製造の場合と同様の方法で塩基化合物と反応させてェノ レー トを形成させ、 該ェノ レー トをァルキル基の炭素数が 3〜 9でぁる n—ァルカンァルデヒ ドと反応させて不飽和 -ヒ ドロキシケ トンを形成させ、 該不飽和 ーヒ ドロキ シケ 卜ンを四塩化チタンで処理することにょり得られる。
    [0074] 四塩化チタンとの反応は、 塩化メチレン、 クロロホルム 等の冇機溶媒中に四塩化チタンぉょび前記ェノ レー トを溶 解させ— 1 00〜 0。C, 好ま しく は— 80〜― 50。Cの温 度で 1分〜 5時間、 好ま しく は 1 5分〜 1時間行なゎれる, 四塩化チ夕ンの使用量は、 前記ェノ レー ト 1 00重量部当 り 50〜 200重量部、 好ま しく は 60〜： L 50重量部で める。
    [0075] また、 式 I d
    [0076] 0
    [0077] (ただし、 式中、 Xは - C H2 — C H2 —、 Yはー C H2 - C H (0 H) —でぁり、 また nは 2〜 8の整数でぁる） で表ゎされるカテコール化合物は、 前記式 I cで表ゎされ るカテコール化合物を、 還元触媒の存在下に水素と反応さ せることにょり得られる。 水素化反応の条件は、 式 I bで 表ゎされるカテコール化合物を製造する場合と同様でぁる, s に式 I e
    [0078] 0
    [0079] (ただし、 式中、 Xはー C H2 - C H2 ―、 Yは— C H = C H—でぁり、 また nは 2〜8の整数でぁる） で表ゎされ るカテコール化合物は、 前記式 I dで表ゎされるカテコ一 ル化合物を、 酸の存在下に脱水することにょり得られる。 また、 式 I f
    [0080] 0
    [0081] II
    [0082] X -C -Y -(CH2-- CH3 ( I f )
    [0083] だし、 式中、 Xはー C H2 — C H2 ―、 Yはー C H2 - C H2 ーでぁり、 また nは 2〜8の整数でぁる） で表ゎ されるカテコール化合物は、 前記式 I eで表ゎされるカテ コ一ル化合物を、 還元触媒の存在下に水素と反応させるこ とにょり得られる。
    [0084] 脱水反応は、 メ 夕ノールーべンゼン、 ェタノールーべン ゼン、 メ タノールー トルェン、 ェタノールー トルェン等の 有機溶媒中で酸の存在下に 50〜 120 C、 好ま しく は還 流の温度で 1〜 5時間、 好ま しく は 2〜4時間行なゎれる < 使用される酸としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の無 機酸ゃ P — トルェンスホン酸、 酢酸等の有機酸がぁり、 前 記式 I dで表ゎされるカテコール化合物に対して 0. 01 〜 0. 5モル当量、 好ま しく は 0. 05〜0. 1モル当量 使用される。
    [0085] なぉ、 式 I cぉょび I eで表ゎされるカテコール化合物 の水素化反応は、 式 I aで表ゎされるカテコール化合物の 水素化反応と同様な条件下で行ゎれる。
    [0086] 本発明のカテコール化合物は 5—リポキシゲナーゼ作用 阻害剤ぉょび抗潰瘍剤と して使用され、 投与量は症状にょ り異なるが、 一般に成人 1 日量 1 0〜 5 0 0 mg , 好ま しく は 2 0〜 1 0 0 ragでぁり、 症状に応じて必要にょり 1〜 3 回に分けて投与するのがょぃ。 投与方法は投与に適した任 意の形態をとることができ、 特に経ロ投与が望ま しぃが静 注も可能でぁる。
    [0087] 本発明の化合物は有効成分若しく は有効成分の 1っと し て単独又は通常の方法で製剤担体ぁるぃは賦形剤等と混合 され、 錠剤、 糖衣錠、 散剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤 乳剤、 注射液等に製剤化された種々の形態で適用できる。 担体ぁるぃは賦形剤の例と しては炭酸カルシゥム、 リ ン酸 カルシゥム、 でんぶん、 ブドゥ糖、 乳糖、 デキス ト リ ン、 ァルギン酸、 マンニ トール、 タルク、 ステァ リ ン酸マグネ シゥ厶等がぁげられる。
    [0088] 次に宾施例ぉょび試験例を示して本発明をさ らに具体的 に説明するが、 本発明はこれらに何ら限定される ものでは なぃ。
    [0089] 実施例 1
    [0090] ァルゴン雰囲気下にジィソプロピルァ ミ ン 6 . 1 1 gを 乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン 2 0 0 mlに溶解し、 ー 1 5。Cに冷 却後、 1 . 6 M n —ブチルリチゥムのへキサン溶液 4 0 . 2 mlを滴下する。 乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン 5 0 mlに溶解し た 4— ( 3， 4 ージメ トキシメチルォキシフェニル） ー 3 —ブテン— 2 —ォン 1 4 . 0 gを— 1 5。Cで滴下後、 同温 で 2 0分間攪拌した。 ー Ί 8てに冷却後、 乾燥テトラヒ ド ロフラ ン 5 0 mlに溶解したカプリ ン酸ィ ミダゾ一ルァミ ド 1 1. 7 gを滴下し、 同温で 3時間、 室温で 1 2時間攪拌 した。 反応液に飽和食塩水を加ぇ有機層を分離したのち、 水層から酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2規定塩酸、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液ぉょび飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに供し、 塩化メチレン溶出画分ょり 1 ー （3 , 4—ジメ トキシメチ ルォキシフェニル） ー 1ーテ トラデセンー 3， 5 _ジォン 1 4. 6 gを得た。
    [0091] このクラィゼン反応付加物 7. 44 gをメ タノールーテ トラ ヒ ドロフラン （ 1 ： 1 V/V) 1 5 0 mlに溶解し、 6 規定塩酸 1 51111を加ぇて6 0てで 1 5分間攪拌した。 溶媒 を減圧下留去し、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄したと ころ、 1 ー （3, 4—ジヒ ドロキシフヱニル） 一 1 —テ ト ラデセンー 3 , 5—ジォン （ΠΙ) 5. 7 1 gを得た。 この ものの分光学的データは下記式 mの構造を支持する。
    [0092] iNMRCDMSO-d 6 ) δ： 0.83 (3Η, t , J»4.5Hz)
    [0093] 1.00-1.80(14Η.πι)
    [0094] 2.37(2Η.ΐ, J-6.5Hz)
    [0095] 5.78(lH.s)
    [0096] 6.43(lH.d. J=15.5Hz)
    [0097] 6.67-7.17(3Η,πι) 7.44(lH.d, J=15.5Hz)
    [0098] 実施例 2
    [0099] 1ー （3, 4— ジ ヒ ドロキシフェニル） 一 1ーテ ト ラデ セン一 3, 5— ジォン 0. 50 gをメ 夕ノ ール 1 0 mlに溶 解し、 5%パラジゥム炭素 0. 1 0 "を加ぇ、 水素ガス雰 囲 下で 5時間反応させた後、 反応混合物を濾過し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラ フ ィ ーに供し、 塩化メ チレン溶出画分ょり、 1ー （3, 4 ー ジ ヒ ドロキシフェニル） ー 3, 5—テ ト ラデカ ンジォン (IV) 0. 36 gを得た。 このものの分光学的データは、 下記式 IVの構造を支持する。
    [0100] lNMRiCDCi 3 ) δ： 0.87 (3Η . t . J = 5. ΟΗζ)
    [0101] 1.00-1.83 (14Η.ιπ)
    [0102] 2.07-2.93 (6Η.ιπ)
    [0103] 5.39(lH,s)
    [0104] 6.27 - 6.73(3H,m)
    [0105] 0 0 IV) 実施例 3
    [0106] ァルゴン雰囲気下にジィ ソプロ ピルァ ミ ン 8. 74 gを 乾燥を トラヒ ドロフラ ン 200mlに溶解し、 ー 1 5 °Cに冷 却後、 1. 6 Mn—ブチルリチゥムのへキサン溶液 5 5. 7 mlを滴下した。 乾燥テトラフラン 200 mlに溶解した 4 ー ( 3 , 4ー ジメ トキシメ チルォキシフェニル） ー 3—ブ テン— 2—ォン 1 9. 2 gをー 1 5。Cで滴下後、 同温で 0. 5時間攪拌した。 ー 78 °Cに冷却後、 乾燥テトラ ヒ ドロフ ラン 60 mlに溶解したカプリ ンァルデヒ ド 23. 6 gを滴 下し、 同温で 2. 5時間攪拌する。 メ タノール 3 Omlを加 ぇたのち、 室温にもどして飽和食塩水を加ぇ、 有機層を分 離し、 水層からジェチルェーテルで抽出した。 有機層を 2 規定塩酸、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液ぉょび飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに供し、 塩化メ チレンーへキサン （ 1 ： 1 VZV) 溶出 画分ょり、 1ー （3， 4ージメ トキシメチルォキシフェニ ル） ー 5—ヒ ドロキシ一 1ーテ トラデセンー 3—ォンを 2 7. 8 g得た。
    [0107] 四塩化チタ ン 1 9. 3 gを塩化メチレン 50 mlに溶解し、 - 78°Cに冷却後、 2 50 mlの塩化メチレンに溶解したこ のァル ドール反応付加物 1 9. 3 gを滴下し、 同温で 0. 5時問攛拌した。 室温まで昇温した後、 酢酸ェチル 1 50 Omlと水 50 Omlを加ぇ、 有機層を分離し、 水層から酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液ぉょび飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた粗結晶を ェタノールー塩化メチレン （ 3 ： 9 7 V/ V) で洗浄した と ころ、 1 ー （ 3, 4— ジ ヒ ドロキシフェニルー 5— ヒ ド ロキシ一 1 ーテ ト ラデセンー 3—ォン （V) 8. 33 "を 得た。 このものの分光学的データは下記式 （V) の構造を 支持する。
    [0108] lKMRCDMSO-d 6 ) o ： 0.85 (3H. t . J=5Hz)
    [0109] 1.03-1.67 (1611,111)
    [0110] 2.63(2H.d, J=6Hz)
    [0111] 3.67-4.10(lH.in)
    [0112] 6.38(lH,d. J=16Hz)
    [0113] 6.67-7.10(3H,ni)
    [0114] 7.33(111. d,J = 16Hz)
    [0115]
    [0116] 実施例 4
    [0117] 1 - ( 3, 4— ジ ヒ ドロキシフェニル） ー 5— ヒ ドロキ シー 1 —テ ト ラデセン一 3—ォン 7. 2 2 sを酢酸ェチル 20 0 mlに溶解し、 5 %パラジゥム炭素 1 , 0 0 gを加ぇ 水素ガス雰囲気下で 1 5時間反応させた後反応液を濾過し 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ 一に供し、 メ タノール一塩化メチレン （3 ： 97 V/ V) 溶出画分ょり、 1ー （3, 4— ヒ ドロキシフヱニ ル） ー 5— ヒ ドロキシテ トラデカン一 3—ォン （VI) 5. 94 g:を得た。 このものの分光学的データは下記式 VIの構 造を支持する。
    [0118] lNMRiCDCil 3 ) δ :0.87(3H.t. J = 4.5Hz) ー
    [0119] 1.07-1.62(1611, π)
    [0120] 2.47(2II.d, J = 6.0Hz)
    [0121] 2.58-2.75(411, πι)
    [0122] 3.80-4.23(111. in)
    [0123] 6.20-6.80(3H,in)
    [0124] 0 OH
    [0125] 実施例 5
    [0126] 1 - ( 3 , 4ージヒ ドロキシフェニル） 一 5— ヒ ドロキ シテ トラデカ ン一 3—ォン 3. 30 gと ρ— トルェンスル ホン酸ー水和物 0. 30 gをメ タノールーべンゼン （1 ： 10 VZV) 66 mlに溶解し、 4時間加熱還流した。 反応 液に飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液を加ぇ、 有機層を分離 し、 水^から酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素 ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ カゲ ルカラムクロマ トグラフィ ーに供し、 メ タノール—塩化メ チレン （ 1 ： 9 VZV) 溶出画分ょり 1ー （ 3 , 4—ジヒ ドロキシフェニル） ー 4 -テ トラデセンー 3—ォン （W) 3. 00 gを得た。 このものの分光学的デ一タは下記式 E の構造を支持する。
    [0127] 'HNMRCCDCi 3 ) 6： 0.86 (3H . t . J = 5Hz)
    [0128] 1.03-2.3δ(16Η.κ)
    [0129] 2.60-2.90 (4Η.ιπ)
    [0130] 6.08(lH.d, J=16Hz)
    [0131] 6.28-7.23 (411, m)
    [0132] 0
    [0133] 実施例 6
    [0134] 1ー ( 3 , 4ージ ドロキシフェニル） — 4—テ トラデ センー 3—ォン 0. 7 gをメ 夕ノール 5 mlに溶解し、 5 %パラジゥム炭素 0 30 gを加ぇ、 水素ガス雰囲気下で
    [0135] 25時問反応さた後、 反応混合物を濾過し、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに 供し、 メ タノ一ルー塩化メチレン （ 5 ： 95 V/ V) 溶出 画分ょり 1一 （3, 4—ジヒ ドロキシフェニル） — 3—テ トラデカノ ン （ ） 0. 32 gを得た。 このものの分光学 的データは下記式^の構造を支持する。
    [0136] l MR(CDCi 3 ) δ： 0.87 (3H, t . J = 6Hz)
    [0137] 1.05-1.73 (18H.DI)
    [0138] 2.20-2.87 (611, in)
    [0139] 6.37-6.84(3H,ni)
    [0140] 0
    [0141] 実施例 7
    [0142] ァルゴン雰囲気下にジィ ソプロ ピルァ ミ ン 1. 1 7 gを 乾燥テト ラ ヒ ドロフラ ン 30 mlに溶解し、 ー 1 5。Cに冷却 後、 1. 6 M n -ブチルリチゥムのへキサン溶液 7. 50 mlを滴下した。 乾燥テ トラヒ ドロフラン 1 0 mlに溶解した 4ー ( 3 , 4—ジメ トキシメ チルォキシフヱニル） ー 3— ブテンー 2—ォン 2. 67 gをー 1 5。Cで滴下後、 同温で 20分間撹拌した。 ー 78てに冷却後、 乾燥テトラヒ ドロ フラン 50 mlに溶解したカプリル酸ィ ミダゾールァミ ド 1 , 9 5 gを滴下し、 同温で 3時間、 室温で 1 2時間撹拌した < 反応液に飽和食塩水を加ぇ有機層を分離したのち、 水層か ら酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2規定塩酸、 飽和炭酸 水素ナト リゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに供し、 塩化メチレ ンーへキサン （3 ： 1 V / V ) 溶出画分ょり、 1ー （3, 4ー ジメ トキシメ チルォキシフェニル） 一 1ー ドデセ ンー 3, 5 _ジォ ン 2. 07 を得た。
    [0143] このク ラィゼン反応付加物 1 , 1 5 gをメ 夕 ノ 一ルーテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 ： I V ZV) 20 mlに溶解し、 6規 定塩酸 2. 0mlを加ぇ 60°Cで 20分間撹拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄したとこ ろ、 1— (3, 4—ジ ヒ ドロキシフェニル） ー 1ー ドデセ ンー 3， 5—ジォン （K) 0. 81 gを得た。 このものの 分光学的データは下記式 （K) の構造を支持する。
    [0144] 1 HNMR(CDC ϋ 3 ) ο： 0.85 (3Η . t . J« .5Hz)
    [0145] 1.0〜 1.8(10Η,π)
    [0146] 2.34(2H.t, J=6.5Hz)
    [0147] 5.58H(lH.s)
    [0148] 6.23 (lil.d. J = 15.5Hz)
    [0149] 6.5- 7.3(3Η.ιπ)·
    [0150] 7.44(lII,d. J = 15.5Hz)
    [0151] 0 0
    [0152] 実施例 8
    [0153] 1一 ( 3 , 4—ジ ヒ ドロキシフェニル） ー 1— ドデセ ン - 3 , 5—ジォン 300 mgをメ タノ ール 6 mlに溶解し、 5 %パラジゥム炭素 0. 10 gを加ぇ、 水素ガス雰囲気下で 20時間反応させた後、 反応混合物を濾過し、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー に供し、 塩化メチレン溶出画分ょり、 1ー （3， 4ージヒ ドロキシフェニル） ー 3, 5— ドデカンジォン （X) 1 5 7mgrを得た。 このものの分光学的データは、 下記式 Xの構 造を支持する。
    [0154] 1 I麗（CDC ) δ :0.86(3H.t. J = 4.5Ilz)
    [0155] 1.03 〜 1.98(10Η,ιπ)
    [0156] 2.77 〜 2.92 (6H.m)
    [0157] 5.43(lH,s)
    [0158] 6.47 〜 6.97(3〖ί,πι)
    [0159]
    [0160] 実施例 9
    [0161] カブロン酸ィ ミダゾールァミ ドを用ぃて実施例 7と同様 に反応を行ぃ、 1ー （3, 4—ジヒ トロキシフヱニル） ー 1ーデセンー 3， 5—ジォン （X I ) を得た （2ェ程収率 38%) 。 このものの分光学的データは、 下記式 X Iの構 造を支持する。
    [0162] 1 IINTMR(CDCii 3 -Methanol d 4 ;9:1)) o ；
    [0163] 0.89(3H,t, J=4.5Hz) 1.05 〜 1.83(6H,m)
    [0164] 2.39(2Η.ΐ. J-6.5Hz)
    [0165] 6.23(iH.d. J=16Hz)
    [0166] 6.50 〜 7.15(3Η,πι)
    [0167] 7.42(lH,d, J=16Hz)
    [0168] 0 0
    [0169] (X I )
    [0170] 実施例 1 0
    [0171] 1 - ( 3 , 4ージ ヒ ドロキシフ ェニル） ー 1 ーデセンー 3 , 5—ジォンを用ぃて実施例 8と同様に反応を行ぃ、 1 - ( 3 , 4ー ジ ヒ ドロキシフェニル） ー 3 , 5—デカ ンジ ォン （Χ Π ) を得た （収率 ： 54 %) 。 このものの分光学 的データは下記式 X Πの構造を支持する。
    [0172] 1 IINMIHCDCii 3 ) δ :0.87(3H.t. J = 4.5Hz)
    [0173] 1·0〜 1.93(6H,m)
    [0174] 2.0〜 3.0(6H,Di)
    [0175] 5.38(111, s)
    [0176] 6.23 〜 6·79(3Η,ιπ)
    [0177] 0
    [0178] (X Π ) 実施例 1 1
    [0179] n —酪酸ィ ミ ダゾールァ ミ ドを用ぃて、 実施例 7 と同様 に反応を行ぃ、 1 (3 , 4—ジヒ ドロキシフヱニル） ー 1 ーォクテン - 3 , 5—ジォン （ΧΠΙ) を得た （ 2ェ程収率 4 3 %) 。 このものの分光学的データは、 下記式 XI [の構 造を支持する。
    [0180] 1 HNMR(DMS0d6 ) δ： 0.91 (3Η. t , J=7Hz)
    [0181] 1.59(2H,sex. J=7Hz)
    [0182] 2.34(2H.t, J=7Hz)
    [0183] 5.81(lH,s)
    [0184] 6.40(lH.d. J=15.5Hz)
    [0185] 6.60-7.14(3H,Di)
    [0186] 7.39(lH,d. J=15.5Hz)
    [0187] 0 0
    [0188] 実施例 1 2
    [0189] 1 — (3， 4ージヒ ドロキシフェニル） ー 1 ーォクテン - 3 , 5 -ジォンを用ぃて実施例 8と同様に反応を行ぃ、 1 - (3， 4ージヒ ドロキシフェニル） ー 3. 5—ォクタ ジォン （XIV) を得た （収率 ： 6 2 %) 。 このものの分光 学的データは下記式 XIVの構造を支持する。
    [0190] 1 HNMRCCDC ΰ 3 ) 0 ： 0.92 (3Η, t , J = 6Hz)
    [0191] 1.14-3.0(8Η.πι) 5.46(lH.s)
    [0192] 6.34-6.90 (3Η.πι)
    [0193] 0 0
    [0194] [試験例]
    [0195] ( 1 ) 5— リ ポキシゲナーゼの作用阻害活性
    [0196] ラ ッ ト ώ来好塩基性白血病細胞株 R B L— 1をィーグル (Eagle) の基本培地 [ギブコラボラ ト リ ーズ（Gibco Labor atories)社製] に 1 0 % F S Cを含む培養液中に懸濁、 5 % C 02 ィ ンキュべ一タ内で 37てにて培養した後、 培養 液を 4 °Cにて遠心分離し、 細胞を集めた。 該細胞を p H 7. 4のリ ン酸緩衝液に再浮遊させ、 細胞密度 1. 0〜3. 0 107 個 mlと した。 該浮遊細胞を超音波細胞破砕機で 処理した後、 30分間 1 5, 000 r p m4 °Cで遠心分離 し、 上清を 5— リボキシゲナーゼ酵素液と した。 ァラキ ド ン酸 50 ぉょび試験する本発明に係るカテコール化合 物をそれぞれ試験管に入れ、 これにリ ン酸緩衝液 0. 30 ml、 上記酵素液 0. 20ml、 100 mM C a C ΰ 2 (塩 化カルシゥム） 溶液 5 ΰを加ぇ、 37。Cで 1 5分間反応 させた。 氷冷後 1 N— H C (塩酸） 1 d r o pを加ぇ、 酢酸ェチル 2mlで抽出した。 抽出液の濃縮乾固後、 メ 夕ノ —ル 1 00 ϋを加ぇて試料と した。 該試料をォクタデシルシラ ン （O D S) 系逆相高速液体 クロマ トグラフィ ー （H P L C) に注入し、 メ タノール ： ァセ トニ ト リ ノレ ： 水 ： 酢酸 = 1 5 : 45 : 35 : 0. 01 の溶媒で溶出させ、 約 25分ぁたりに検出される 5— リ ポ キシゲナーゼ生成物でぁる 5— H E T E ( 5 - ( s ) —ヒ ドロキシー 6, 8, 1 1, 14—ェィ コサテ トラェン酸） のピーク高さを測定した。 前記 5— リ ポキシゲナーゼ生成 物のピ一クの高さの減少にょり 5— リ ポキシゲナーゼの作 用阻害活性が確認された。 試験の結果、 下記の笫 1表に示 すごと く 、 顕著な 5 - リ ポキシゲナーゼ作用阻害活性を見 ぃ出した。 また、 第 1表に示さなぃ本発明に係るカテコー ル化合物にっぃても同様な 5— リ ポキシゲナーゼ作用阻害 活性を有することが確認された。
    [0197] 5—リ ポキシゲナーゼ作用阻害活性
    [0198] ¾施例 構造式 50 %阻害濃度 (モル）
    [0199]
    [0200] 12 XIV 3. 8 x 1 0-7 なぉ、 表中 50 %阻害濃度とは本発明に係るカテコール 化合物を導入しなぃ場合の 5— Η Ε Τ Εの産生量を 1 〇 〇 %と した場合、 該カテコール化合物の導入にょり前記 5— リ ポキシゲナーゼ生成物の産生量 50%まで抑制するため に要したカテコール化合物濃度を意味する。
    [0201] (2) 抗潰瘍作用
    [0202] Wistar系雄性ラ ッ ト （体重 1 50〜 200 g) を 24時 間絶食後、 本発明に係るカテコ一ル化合物を経ロ投与し、 1時間後ェタノ〜ル—塩酸 （60%ェタノールに 1 50 m M塩酸を含む） を 0. 5mlZ 1 ◦ 0 g体重の容量で経ロ投 与した。
    [0203] 1時間後にェーテル致死させ、 胃を摘出しホルマリ ン処 理後、 腺胃部に発生した損傷の長さ （删） を測定し、 一匹 ぁたりの損傷の総和を潰瘍係数（Ulcer Index) と した。
    [0204] 試験の結果第 2表に示すょぅに、 顕著な抗潰瘍作用を H ぃ出した。 また第 2表に示されなぃ本発明に係るカテコー ル化合物にっぃても同様な抗潰瘍作用を有することが確認 された。
    [0205] 第 2表 潰 瘍 作 用
    [0206] 実施例 No . 投与量 潰瘍形成阻害率 （％)
    [0207] 30rag/ kg 82. 4
    [0208] 2 30mg/ kg 92. 1
    [0209] 4 SOing/ kg 84. 4
    [0210]
    [0211] 8 SOiiig/ kg 88. 3
    [0212] 1 2 30mg/ kg 81. 8 なぉ、 表中の潰瘍形成阻害率 （％) とは、 本発明に係る カテコール化合物を経ロ投与したラッ トの潰瘍係数を経ロ 投与しなぃラッ トの潰瘍係数で除ぃた値を 1から引ぃて 1 00倍したものでぁる。
    [0213] [急性毒性]
    [0214] I C R系雄性マゥス （5週令） を用ぃて経ロ投与にょる 急性毒性試験を行なった。 本発明の化合物の L D5Q値はぃ ずれも 2 , 000 nigZkg以下でぁり、 有効量に比べて高ぃ 安全性が確認された。
    [0215] 産業上の利用可能性
    [0216] 本発明にょれば、 新規なカテコール化合物、 その製造方 法ぉょびこれを含有する 5— リポキシゲナーゼ作用阻害剤 ぉょび抗潰瘍剤が提供される。
    [0217] 本発明の上記化合物は、 5 - リポキシゲナーゼの作用阻 害活性ぉょび抗潰瘍活性を有することが明らかにされた。 すなゎち、 上記化合物は、 5—リポキシゲナーゼの作用を 阻害することにょり、 5—リポキシゲナーゼの作用にょっ て生成される L T C 4 ぉょび L T D 4 とぃったロィコ ト リ ェン類の産生を抑制することができる。 したがって、 該カ テコール化合物は、 5— リポキシゲナーゼ作用阻害剤と し てァレルギー性疾患でぁる喘息、 鼻炎とともに、 胃炎、 肝 炎、 リ ゥマチ、 胃潰瘍等に対して有効に使用することがで きる。
    [0218] また、 本発明の化合物は潰瘍を抑制することができるの で胄潢 ^などの治療薬と しても有効に使用することができ る O
    权利要求:
    Claims

    請求の 範 囲
    式 I
    0
    [ただし、 式中、 Xは HH - C H2 - C H2 ーぉょびー C H = C H ょりなる群から選ばれた 1種の基、 Yは— C H= C H ぉょびー C H2 - C Z - (ただし、 式中、 Zは = 0, でぁる） ょりなる群ょり選ばれた 1
    種の基でぁり、 また、 nは 2〜8の整数でぁる] で表ゎさ れるカテコール ίヒ合物。 0
    2. Υはー C H2 - C でぁる請求の範囲第 1¾に
    ¾1載のカテコール化合物。
    3. Υはー C H2 — C H (0 Η) ーぉょび— C H2 — C H 2 ーょりなる群から選ばれた 1種の基でぁり、 かっ nは 8 でぁる諳求の範囲第 1項に記載のカテコール化合物。
    4. 式 Π
    0
    3
    (ただし、 式中、 Rはメ トキシメチルォキシ基を示す） で 表ゎされるべンジリ デンァセ ト ン化合物を、 ァルカ リ金厲 ジァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金属ジシクロァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金 ァルコキシ ド、 ァルキルァルカ リ金厲ぉょび ァルカ リ金厲へキサメチルシラジ ドょりなる群から選ばれ た少なく と も 1種の塩基化合物と反応させてェノ レ一 トを 形成させ、 該ェノ レー トをァルキル基の炭素数が 3〜 9で ぁる n—ァルカン酸ィ ミ ダゾールァ ミ ドとの反応に供して 不飽和 yS —ジケ ト ンを形成させ、 該不飽和 /5—ジケ トンを 鉱酸で処理することょりなる式 I a
    0
    X -C - Y- CH2- - CH3 ( l a )
    (ただし、 式中、 Xはー C H = C H―、 Yはー C H2
    C でぁり、 また nは 2〜 8の整数でぁる。 ） で表ゎ さ テコ一ル化合物の製造方法。
    5. 請求の範囲第 4項に記載の式 I aで表ゎされるカテコ ール化合物を還元触媒の存在下に水素と反応させることに ょりなる式 I b
    0
    X -C -Y-iCti2-f CII 3 ( l b )
    新たな S紙 2
    (ただし、 式中、 Xはー C H2 - C H2 ー、 Yは— C H2 ノ 0
    - Cく でぁり、 また、 nは 2〜8の整数でぁる） で表 ゎされるカテコール化合物の製造方法。
    6. 式 Π
    0
    (ただし、 式中、 Rはメ トキシメチルォキシ基を示す） で 表ゎされるべンジリデンァセ ト ン化合物を、 ァルカ リ金属 ジァルキルァ ミ ド、 ァリ カ リ金厲ジシクロァルキルァ ミ ド、 ァルカ リ金厲ァルコキシ ドぉょびァルカ リ金厲へキサメチ ルシラジ ドょりなる群から選ばれた少なく とも 1種の塩基 化合物と反応させてェノ レー トを形成させ、 該ェノ レー ト をァルキル基の炭素数が 3〜 9でぁる n—ァルカ ンァルデ ヒ ドとの反応に供して不飽和) S -ヒ ドロキシケ ト ンを形成 させ、 該不飽和 iS—ヒ ドロキシケ ト ンを四塩化チタ ンで処 理することにょりなる式 I c
    0
    II
    'こだし、 式中、 Xはー C H- C H—、 Yはー C H2 — C H (O H) —でぁり、 また nは 2〜 8の整数でぁるカテコ ール化合物の製造方法。
    7. 誥求の範囲第 6項に記載の式 I cで表ゎされるカテコ ール化合物を還元触媒の存在下に水素と反応させることに ょりなる式 I d
    0
    (ただし、 式中、 Xは— C H2 — C H2 ―、 Yは— C H2 ー C H (O H) —でぁり、 また、 nは 2〜 8の整数でぁる） で表ゎされるカテコール化合物の製造方法。
    8. 請求の範囲第 7項に記載の式 I dで表ゎされるカテコ ール化合物の酸の存在下に脱水することにょりなる式 I e
    0
    (ただし、 式中、 Xはー C H2 - C H2 ー、 Yはー C H = C H—でぁり、 また、 nは 2〜8の整数でぁる） で表ゎさ れるカテコール化合物の製造方法。
    9. 請求の範囲第 1項に記載の式 I eで表ゎされるカテコ ール化合物を還元触媒の存在下に水素と反応させることょ りなる式 I f 4
    0
    (ただし、 式中、 Xはー C H2 - C H2 ー、 Yは— C H2 ー C H2 —でぁり、 また、 nは 2〜8の整数でぁる） で表 ゎされるカテコール化合物の製造方法。
    1 0. 請求の範囲第 1項に記載のカテコール化合物を有効 成分とする 5—リポキシゲナーゼ作用阻害剤。
    0
    1 1. γは— C H2 - cr でぁる請求の範囲第 i o項 に記載の 5—リポキシゲナーゼ作用阻害剤。
    12. Yはー C H2 - C H (0 H) ー， — C H = C H—ぉ ょび— C H2 — C H2 —ょりなる群から選ばれた 1種の基 でぁり、 かっ nは 8でぁる請求の範囲第 10項に記載の 5 ーリポキシゲナーゼ作用阻害剤。
    13. 求の範囲第 1項に記載のカテコール化合物を有効 成分とする抗潰瘍剤。
    4. Yはー C H2 - でぁる請求の範囲第 12項
    に記載の抗潰瘍剤。
    1 5. Yはー C H2 - C H (0 H) ー， ー C H = C H -ぉ ょびー C H2 - C H2 ーょりなる群から選ばれた 1種の基 でぁり、 かっ nは 8でぁる請求の範囲第 12項に記载の抗 潰塲剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US6579981B1|2003-06-17|Antiviral guanine derivatives
    CA1234118A|1988-03-15|Pyridyl-n-oxide intermediates for the preparation ofomeprazole
    EP1001951B1|2002-09-25|Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
    EP1495003B1|2008-09-17|Fredericamycin-derivate
    CA1278303C|1990-12-27|Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
    JP2708346B2|1998-02-04|バッカチンｉｉｉ誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗腫瘍剤
    EP1491540B1|2006-12-13|Intermediates useful for the synthesis of pyridazinone aldose reductase inhibitors
    ES2211978T3|2004-07-16|Nuevos compuestos aminopirimidinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento de preparacion y su uso.
    Guindon et al.1987|Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide
    DE2923815C2|1989-11-23|
    RU2125564C1|1999-01-27|Производные бензофуранилалкан-карбоновой кислоты, или смесь их изомеров, или отдельные изомеры, или их соли
    KR910002583B1|1991-04-27|피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
    US9346738B2|2016-05-24|Process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof
    US8674121B2|2014-03-18|Process for the production of benzofurans
    US5210239A|1993-05-11|Ouinone derivatives and pharmacological use
    US4939128A|1990-07-03|Ester of ascorbic acid 2-phosphate and pharmaceutical use
    JP2981747B2|1999-11-22|９，１０−エンドエタノー９，１０−ジヒドロアントラセン−１１，１１−ジカルボン酸のモノエステルまたはジエステルの合成方法
    EP0513351B1|1996-10-09|2-nitroimidazole derivative, production thereof, and radiosensitizer containing the same as active ingredient
    AU2002353102B2|2007-05-24|A process for producing phenserine and its analog
    EP0080934B1|1988-01-13|Acides |-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant
    US10640481B2|2020-05-05|Methods for producing Beraprost and its derivatives
    EP0307342A2|1989-03-15|3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
    US7582779B2|2009-09-01|Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins
    CN1984898A|2007-06-20|生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体
    JP3278649B2|2002-04-30|ベンゾチオフェン誘導体の製造方法
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0402469A1|1990-12-19|
    AU3214989A|1989-09-22|
    DE68915750D1|1994-07-07|
    AU624366B2|1992-06-11|
    EP0402469A4|1991-01-30|
    EP0402469B1|1994-06-01|
    DE68915750T2|1994-11-10|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    JPS59225136A|1983-05-13|1984-12-18|Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd|1--3-hydroxy alkane and its preparation|
    JPS60178837A|1984-02-24|1985-09-12|Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd|Catechol derivative|
    JPS63115834A|1986-10-31|1988-05-20|Green Cross Corp:The|Aromatic compound|
    JPH0692230A|1992-09-11|1994-04-05|Kayaba Ind Co Ltd|鉄道車両の車輪位置調整装置|
    JPH06112642A|1992-09-30|1994-04-22|Sanshin Sangyo Kk|半田付け方法および半田付け装置|CN1060465C|1995-12-12|2001-01-10|中国科学院成都生物研究所|一种抗过敏、抗哮喘和抗炎症的新药|
    KR100759467B1|2006-06-23|2007-10-04|한국생명공학연구원|차가버섯 또는 상황버섯으로부터 분리된 화합물을 함유하는통풍 예방 및 치료용 조성물|ES8505914A1|1983-05-13|1985-06-16|Yamanouchi Pharma Co Ltd|Un procedimiento para la produccion de un derivado de catecol|
    JPH0466219B2|1984-12-06|1992-10-22|Wako Junyaku Kogyo Kk||
    US4708966B1|1986-06-27|1991-03-12|Procter & Gamble||
    JPS6372625A|1986-09-12|1988-04-02|Tsumura & Co|Blood platelet agglutination inhibitor|
    JPH0228566B2|1986-12-01|1990-06-25|Terumo Corp||
    JPS6466138A|1987-09-08|1989-03-13|Meiji Seika Kaisha|-gingerol derivative|
    JP2559814B2|1988-07-05|1996-12-04|テルモ株式会社|カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤|GB0613518D0|2006-07-06|2006-08-16|Phytopharm Plc|Chemical compounds|
    法律状态:
    1989-09-08| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU US |
    1989-09-08| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE FR GB IT NL SE |
    1990-08-31| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989903276 Country of ref document: EP |
    1990-12-19| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989903276 Country of ref document: EP |
    1994-06-01| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1989903276 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP63/48955||1988-03-02||
    JP4895588A|JPH01224342A|1988-03-02|1988-03-02|Catechol derivative and medical pharmaceutical containing said derivative|
    JP63/167064||1988-07-05||
    JP63167064A|JP2559814B2|1988-07-05|1988-07-05|カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤|EP89903276A| EP0402469B1|1988-03-02|1989-03-02|Catechol compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing same|
    DE1989615750| DE68915750T2|1988-03-02|1989-03-02|Kathecholverbindungen, verfahren zur herstellung und arzneimittelzubereitung, die diese enthält.|
    [返回顶部]